„Bei Risiken und Nebenwirkungen fragen Sie Ihre Gene“ (Diethard Baron)

SNP

Die Entschlüsselung der menschlichen Erbinformation im Humangenomprojekt hat ergeben, dass alle Menschen in ihrer Erbinformation zu 99,9 Prozent miteinander übereinstimmen. Nur in etwa drei Millionen der rund drei Milliarden Basen unterscheiden sich Menschen in der Erbinformation voneinander. An diesen Stellen zeigen sich Variationen zwischen einzelnen Individuen, so genannte Polymorphismen. Diese Unterschiede beschränken sich häufig auf eine einzige Base innerhalb eines Gens. Wenn der Austausch einer Base bei mehr als einem Prozent der Bevölkerung vorkommt, spricht man von einem Single Nucleotide Polymorphism (SNP).

© Roche Diagnostics

Die SNPs, die winzigen Unterschiede in unserem Genom, machen uns einzigartig. SNPs stellen ca. 90 % aller genetischen Varianten im menschlichen Genom dar, sie treten nicht gleichverteilt auf sondern nur ungleichmäßig stark an bestimmten Regionen. Zwei Drittel aller SNPs bestehen aus dem Austausch von Cytosin mit Thymin, da Cytosin im Wirbeltier-Genom häufig methyliert wird. Durch spontan auftretende Desaminierungen wird aus 5-Methylcytosin Thymin. Eine Identifiaktion solcher SNPs erfolgt u.a. durch die Pyrosequencing® Technology. Solche SNPs können zur Synthese von veränderten Proteinen führen. Diese Veränderungen können u.a. einen Verlust in der Funktion oder in einer Veränderung der Funktion äußern. Die SNPs sind aber auch mitverantwortlich für die unterschiedliche Wirksamkeit und Verträglichkeit von Medikamenten. So kann das gleiche Medikament bei einem Menschen gut wirken, bei einem anderen jedoch gefährliche Nebenwirkungen verursachen.

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Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik beschreibt die Gesamtheit aller Prozesse, denen ein Arzneimittel im Körper unterliegt. ADME heißt das international gebräuchliche Kürzel für die Etappen der Pharmakokinetik, die ein Arzneimittel auf dem Weg durch den Körper durchläuft. Die vier Buchstaben stehen für Absorption, Distribution, Metabolismus und Exkretion. Denn um wirken zu können, muss jedes Arzneimittel zunächst aufgenommen, verteilt und zum Wirkort transportiert werden. Dann wird es metabolisiert und wieder ausgeschieden. Manchmal wird ein Arzneimittel auch erst im Körper in seine wirksame Form überführt. Solche so genannten Prodrugs müssen durch eine biochemische Reaktion erst aktiviert werden.
Auch für die Pharmakokinetik eines Arzneimittels – von der Aufnahme bis zur Ausscheidung – sind bestimmte Proteine unseres Körpers verantwortlich. Sind diese aufgrund von genetischen Variationen im Bauplan der Proteine verändert, kann dies Konsequenzen für die Wirkung eines Arzneimittels haben. Ist beispielsweise der Abbau des Wirkstoffs verlangsamt, kann sich dieser bis zur Überdosis anreichern. Ist der Abbau beschleunigt, ist es möglich, dass das Arzneimittel seine Aktivität so schnell verliert, dass es überhaupt nicht wirken kann.

Pharmakogenomik

Die Pharmakogenetik befasst sich mit den genetischen Variationen zwischen verschiedenen Individuen und deren Einfluss auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln. Ihre Schwesterdisziplin, die Pharmakogenomik, setzt nicht beim Individuum an, sondern beim gesamten Genom einer Population und nimmt von dort aus die Wechselwirkung von Wirkstoffen mit der Gesamtheit aller Gene in den Blick.
Ein großes Projekt der Pharmakogenomik ist zum Beispiel die Bestandsaufnahme aller genetischen Varianten in der Bevölkerung Islands, die die Fa. Roche zusammen mit dem isländischen Biotech-Unternehmen deCode Genetics unternimmt. Ziel des Projekts ist es, in einer überschaubaren Population die genetischen Grundlagen verbreiteter Krankheiten wie Krebs, Rheuma oder Herz-Kreislauf-Störungen besser zu verstehen, um dadurch molekulare Angriffspunkte (Targets) für die Entwicklung neuer Arzneimittel zu entdecken.

Pharmakodynamik

Die Pharmakodynamik beschreibt die biochemische und physioloigsch Wirkung eines Arzneimittels auf den Organismus. Das Wirkprofil eines Arzneimittels wird bestimmt durch die Art und den Ort der Wirkung. Die meisten Wirkstoffe wirken spezifisch. Ihre Wirkung ist weitgehend von der molekularen Struktur abhängig, d. h. an bestimmte chemische, funktionelle Strukturen gebunden. Dies sind u.a.:

• Enzyme, die lebensnotwendige biochemische Reaktionen katalysieren.
• Rezeptoren, die wie Antennen in die Oberfläche von Körperzellen eingelassen sind, um Signale von Botenstoffen aufzunehmen und ins Zellinnere weiter zu leiten.
• Ionenkanäle in der Zellmembran, durch die Ströme elektrisch geladener Teilchen zwischen dem Innenraum der Zelle und dessen Umgebung fließen.

Sie wirken meistens in niedrigen Dosen bzw. Konzentrationen und an einem genau definierbaren Angriffsort. Nur wenige Wirkstoffe wirken unspezifisch. Sie sind eher in hohen Dosen bzw. Konzentrationen wirksam.

Personalisierte Medizin

Je weiter sich die beiden Disziplinen Pharmakogenetik und Pharmakogenomik entwickeln, desto deutlicher zeichnen sich die Perspektiven einer personalisierten Medizin ab, bei der Arzneimittel auf die genetischen Bedürfnisse des jeweiligen Patienten zugeschnitten werden können. Schon in der Entwicklung von Arzneimitteln lassen sich Patienten genetisch stratifizieren, also nach ihren genetisch bedingten Reaktionen auf Arzneimittel in verschiedene Gruppen einteilen. So können einerseits Arzneimittel, die unvertretbare Nebenwirkungen haben, früher erkannt und ausgesondert werden. Andererseits können Arzneimittel entwickelt werden, deren Wirksamkeit für bestimmte Patientengruppen maßgeschneidert sind.